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【制藥工程】成功的藥廠規劃設計包含哪些影響因素?

2019-2-19 10:26:18 37 來源:原創

隨著生物產業與現代生物技術的迅速發展,功能蛋白質分離純化、生物技術新藥中試等已成為現代生物制藥工程的關鍵技術。生物科技產業是龐大及繁復的,相關聯產業項目非常廣泛,就建筑而言,規劃、施工、維修、管理,是生物科技各種不同產業項目中重要的一環。 近年來,伴隨著小分子藥物研發難度急速的提升,以及大分子藥物快速的增長,重組蛋白、疫苗、單克隆抗體和新一代治療方式已成為生物醫藥產業發展和增長的重點領域。預計到

隨著生物產業與現代生物技術的迅速發展,功能蛋白質分離純化、生物技術新藥中試等已成為現代生物制藥工程的關鍵技術。生物科技產業是龐大及繁復的,相關聯產業項目非常廣泛,就建筑而言,規劃、施工、維修、管理,是生物科技各種不同產業項目中重要的一環。


近年來,伴隨著小分子藥物研發難度急速的提升,以及大分子藥物快速的增長,重組蛋白、疫苗、單克隆抗體和新一代治療方式已成為生物醫藥產業發展和增長的重點領域。預計到2015年,生物藥物全球市場將達到2390億美元。伴隨著生物制藥市場的發展,單次使用技術也將迎來更為廣泛的應用前景。

生物科技產業是龐大及繁復的,相關聯產業項目非常廣泛,就建筑而言,規劃、施工、維修、管理,是生物科技各種不同產業項目中重要的一環。


生物制劑藥廠潔凈空間,依國內外GMP 法規規定,人用藥廠潔凈空間環境要求規范,安全設計觀念方法,規劃設計。成功的藥廠規劃設計包括有良好的制程設計、符合ASME BPE 2012要求的的制程設備、公用設備、合適的廠房設計、布置、動線安排、空間大小規劃、經濟又能避免污染的空調系統設計及完整的確效作業計劃與執行記錄等要素。


生物制藥工廠相關法規

中國新版GMP已于2011年3月1日正式實施,新版GMP基本依據歐盟GMP和WHO GMP的最新要求修訂,特別是在98版GMP基礎上對廠房設施方面提出了更高的要求,如對廠房設施分生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區分別提出了設計和布局的要求,同時也要求藥品生產企業對廠房的新建或改造、設備的選型、設計是否符合需求和GMP的要求都要予以確認,避免盲目性,增加科學性。

面對這些新要求和新動向,作為藥品生產企業來說,在新建廠房設施的設計、建設和驗證中或改造現有廠房設施之時,必須要考慮符合新版GMP的規范要求,這在企業理解與執行新版GMP認證工作過程中將尤為重要。


生物藥品生產廠房設計必須符合各相關專業的技術法規。如:潔凈廠房設計規范 GBJ73-84;《藥品生產質量管理規范》(2010 年修訂);ASME BPE 2012 生物工藝設備等。


生物制藥廠房設計理念

廠房的設計建造應考慮設備配置及動線、無菌操作、品管、品保及法規、生物安全、生物廢棄物處理,并使生物藥生產能夠配合藥廠營運。生物藥廠的設計、建造、驗證都要符合GMP審計的要求:

·工藝設備以先進性、實用性、經濟性、可靠性為原則,購置先進、高效的關鍵工藝設備,提高企業的生產技術水平;

·廠區總體設計做到分區明確,布局合理,工藝流程順暢,避免物流、人流交叉,并滿足消防、規劃、勞動安全衛生和環境保護等要求;

·工程設計注重節能、環保和消防措施。環境工程貫徹與主體工程同時設計、同時施工、同時投產的“三同時”原則。

項目設計不僅要滿足項目實施的需要,同時要為企業的未來發展留有余地。




生物制藥工廠的工程設計


生物制藥工程項目的設計流程涵蓋了工程項目設計的基本程序、工藝流程設計、物料衡算、能量衡算及熱數據估算、工藝設備設計及材料腐蝕和防腐蝕、車間布置、管道設計、制藥潔凈廠房空調凈化系統設計、非工藝設計(包括:建筑設計、工藝用水及其制備、供水和排水、供電、冷凍、采暖通風、勞動安全、環境保護、工程經濟)。


生物制藥工程設計是一門運用藥學理論、工程設計與具體生物制藥企業的實際來完成籌建策劃設計,實現藥品規模生產、質量監控等一系列理論與實踐相結合的綜合性學科。生物制藥工程設計研究的對象就是研究制藥項目如何組織、規劃并實現生物藥品的大規模工業化生產,最終建成一個質量優良、科技含量高、勞動生產率高、環保達標、確保安全運行的生物藥品生產企業。


生物新藥在實驗室研制成功后,如何將其轉化為可供臨床應用的藥物,如何將該項技術轉化為生產力,如何使該項成果轉化為經濟效益,也就是如何進行工業化規模生產的問題。生物制藥工程設計所研究的內容就可以使以上設想變為現實,即完成由實驗室產品向工業化產品的轉化,把新藥的研究成果轉化為制藥企業建設的計劃并付諸實施。


運用制藥工程設計的理論將實驗室的生物藥品生產工藝逐級地由中試放大到規模化大生產的相應條件,在選擇中設計出最合理、最經濟的生產流程,根據產品的檔次,篩選出合適的裝備,設計出各級各類的參數,同時選擇廠址、建造廠房、布置車間、配備各級各類的生產設備與設施,質量監控設備,檢驗、化驗設備,自動化儀表控制設備,其他公用工程設備,最終使該制藥企業得以按預定的設計期望順利投入生產。這一過程即是生物制藥工程設計的全過程。生物制藥工廠工程設計大體包括以下方面:


工廠總圖設計:在廠址確定之后,涉及廠區各區域的劃分和布局、車間和其他設施的組成和布局、運輸系統的布局、廠區管線(物料、水、電、汽、氣等)的布局、綠化布局、遠期發展 布局規劃等;


工藝設計:涉及工藝流程、設備選購、生產能力估算、勞動定員和生產班制、車間水、電、汽(氣)、冷公用工程量的估算、管道計算和設計、設計說明書的編寫、概預算的編寫、此外還要對其他專業提出要求;


其他設計還有:采暖通風、供熱、供電(照明和動力)、供汽(氣)、弱電、火災報警、自控儀表、工程經濟、總圖運輸、管道等。


此外,現代生物制藥廠房設施設計策略還要考慮在線清潔CIP與在線滅菌SIP的設計策略和生物制劑廠房設施設計策略。生物制劑廠房設計策略可以運用在生物制藥無菌生產過程的污染與交叉污染預防與控制、基于風險評價的工藝設備選型與確認、注射水/純化水/純蒸氣系統使用與維護等方面。



生物制藥廠房的工藝設計

生物藥品生產的工藝流程日益復雜,使用的原材料品種規格繁多,很容易造成人為差錯和產品的交叉污染。因此,潔凈廠房的工藝布局是極為重要的。為防止人流、物流之間的混雜和交叉污染,對設計規范提出了4個基本要求:


分別設置人員和物料的進出口通道;


人員和物料進入潔凈生產區應有各自的凈化用室和設施;


生產操作區內應只設置必要的工藝設備和設施;


輸送人員和物料的電梯宜分開。電梯不宜設在潔凈區內;


另外,對潔凈房間布置,生產輔助用室的布置和潔凈度等級也有響應規定。


醫藥工業潔凈廠房能否達到GMP要求,人員凈化是關鍵的一環。在眾多的污染源中,人是最大的污染源。人進入潔凈區,如果不進行凈化或凈化效果不佳,會帶入大量的微粒和微生物,嚴重影響到潔凈區的空氣潔凈度。


由于設備本身及其安裝質量關系到潔凈廠房的潔凈效果,《設計規范》要求潔凈室內應采用防塵、防微生物污染的設備和設施,對設備的結構、零部件、內外表面、傳動部件、過濾裝置等的材料、性能、附件及其安裝等等都作了明確規定。


當設備安裝在跨越不同潔凈度等級的房間或墻面時,除考慮固定外,還應采用可靠的密封隔斷裝置,以保證達到不同等級的潔凈要求。不同空氣潔凈度區域之間的物料傳遞如采用傳送帶時,為防止交叉污染,傳送帶不宜穿越隔斷,宜在隔斷兩側分段傳送。在不可滅菌產品生產區中,不同空氣潔凈度區域之間的物料傳遞,則必須分段傳送,除非該傳送裝置采用連續消毒方式。


在設計生物制藥工廠時要考慮的事項包括產品需求和風險評估;關鍵工藝步驟;產品保護和避免污染;危害/風險與人員防護;環境污染控制方法;無菌產品工藝類別;開放式生產或密閉生產;廠房設施的整體設計;生產區域和HVAC系統。


對于建筑和布局應考慮設計標準;布局與人物流方向;房間功能;建筑表面裝飾及材料;轉換區域;支持區域。


對于采曖通風與空調系統(HVAC)應考慮成本;微粒污染來源;環境關鍵參數;風險評估;設施布局和暖通空調系統要求;工藝和暖通空調系統的配合;監控系統;暖通空調系統的確認;暖通空調系統的清潔和維護。


對于電氣設備應考慮配電;照明;危險環境;電氣管線;門互鎖;插座及其他設備。


對于控制和儀表應考慮關鍵工藝環境;生產工藝參數;儀表清單;電氣安裝要求。


在隔離器技術的使用上應注意系統定義;設備設計;去污染程序 (隔離器);高級別消毒(RABS和其他屏障設計);環境監控;泄漏檢測(隔離器);空氣系統檢測;維護。



建設符合GMP要求的生物藥品生產車間

如何建設符合GMP要求的生物藥品生產車間是個相當復雜的問題,應該從以下幾方面考慮:


廠房的設計思想及注意事項


在廠房的工藝設計方面,需按產品的工藝流程確定工藝布局,工藝布局應按工序先后順序銜接合理,避免交叉迂回及人、物混雜。人員及物料均應有各自的出入口,盡量人流物流分開。潔凈廠房應按潔凈級別合理布局,潔凈級別高的工序應設在中心,并設置相應的輔助措施,包括清洗、更衣等措施。


在廠房的建筑設計方面,首先考慮廠房設計的類型,即單層廠房還是多層廠房。一般建單層大跨度廠房為多,其優點是單層廠房工藝布局比多層廠房更易合理;靈活性較強,便于生產品種的更新和工藝流程變更時工房進行改造;便于設備安裝和公用管線的安裝。


對潔凈廠房潔凈級別的要求,我國現執行的《潔凈廠房設計規范》GB73-84,原則上采用國際上多數國家通用的工業潔凈室空氣潔凈度等級,潔凈級別劃分為3個等級。要達到以上3個級別,在設計中應注意的問題是:


氣流組織,一般100級采用垂直層流、水平層流,10000級和100000級采用亂流(一般為頂部送風,墻下部設回風口);


壓差,潔凈級別高區域對相鄰潔凈級別低的區域呈正壓;


送風量,送風量是潔凈廠房達到級別要求的重要因素,設計時根據實際情況應留有一定系數;


新鮮空氣量,新風量一般占送風量70%。


此外,在潔凈廠房設計時還有一些其他問題值得注意:


平面圖上要劃分潔凈區和輔助區,人員進入潔凈區必需先通過輔助區。輔助區包括更衣室,緩沖間,人流方向應由低潔凈級別區到高潔凈級別區;


為了節約能源,潔凈區在滿足生產的情況下空間不宜過大,高度應盡量降低,一般在2.5m左右;


不同潔凈級別的潔凈室之間結合部應設防塵設施,如氣閘、傳遞窗等;


潔凈區和非潔凈區的間隔窗戶為雙層密閉窗,門應嚴密。


廠房建筑過程中的問題


要使新建的廠房符合GMP要求,廠房建筑過程中的質量控制甚為重要。土建中廠房結構要求由土木建筑技術人員去管理和控制,筆者在這里將介紹和車間GMP要求有關的問題。


墻面要求平整光滑,不留塵土易于清洗,所以墻面一般用高品質的防水涂料進行涂刷。潔凈級別高的廠房墻面可貼彩鋼板材料,內墻面之間和天花板的交界處應做成園角。


隔斷材料,一般采用鋁合金材料和聚苯乙烯彩鋼板材料。特別是有潔凈級別的廠房均采用彩鋼板材料。這種材料的優點是重量輕,光亮平整,易清洗,施工簡便,易于生產工藝變更時工房改造。


對地面材料要求強度高,應耐磨損,光滑平整,易清洗,一般采用環氧樹脂地面。潔凈級別高的廠房地面不設地漏。


窗戶一般采用鋼窗和鋁合金窗戶,窗戶和墻面交接處應做成斜角,潔凈級別高的窗子應做成固定窗,窗玻璃和墻面應做成同一平面,防止窗沿積塵,且易于清洗。

生物制藥設備的重要作用

生物制藥設備在藥品生產中起著重要的作用,產品質量的好壞在很大程度上決定于設備完善的程度。設備要符合生產工藝要求,達到國家規范標準,有4個方面值得注意。


首先,在設備的選型上應注意:


設備應適合生產品種的工藝要求,其容量應適合批量生產能力;


設備結構應簡單,便于操作,易于拆裝、清洗、滅菌和維修;


設備傳動部分應密閉良好,防止藥物污染;


生產設備應安裝有效的捕塵裝置;


設備的各種計量、檢測控制儀表其適用范圍和精度應符合生產要求,并達到國家規定的計量標準。


其次,在設備的材質上,應保證與加工物品接觸面應光滑平整,易清洗消毒,化學抗蝕性高,不與加工物品產生改變其成份、含量等反應。


之后,對設備的布局應做到:


設備應按工藝流程合理布局,使加工物料按同一方向流動,避免重復往返。


設備應有足夠的操作空間,占有面積合理。一些設備可按移動方式或半固定方式安裝,以便于清洗和維修。潔凈區的設備為防止相互污染,宜分室安裝,一機一室。跨越不同潔凈級別區的設備要采取措施使潔凈級別高的區域不受污染。


固定安裝的管線應按《醫藥工業設備及管路涂色規定》噴涂不同顏色,應有流向標志。有潔凈級別的廠房、管道應安裝在技術隔層和技術豎井內,避免和減少外露。


最后,除了其選型、安裝、使用應與藥品生產要求相適應以外,生物制藥生產設備在安裝后應進行驗證,并制定驗證周期,定期驗證。


本文作者:李樹德


瑞華新藥研發股份有限公司副總經理


本文來源:《制藥業》

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